Engineered Stem Cell Clusters for Extracellular Vesicles-Mediated Gene Delivery to Rejuvenate Chondrocytes and FacilitateChondrogenesis in Osteoarthritis Therapy
工程化BMSC簇通过EVs持续递送miRNA-874-3p促进骨关节炎软骨修复
论文信息： Y. Wu, Y. Feng, F. Hu, X. Zheng, Y. Ding, X. Liu, S. Huo, Z. Lyu, Engineered Stem Cell Clusters for Extracellular Vesicles-Mediated Gene Delivery to Rejuvenate Chondrocytes and Facilitate Chondrogenesis in Osteoarthritis Therapy. Adv. Sci. 2025, 12, 2500964.
https://doi.org/10.1002/advs.202500964
主讲人：张润嘉，2026年7月12日
研究进展 or 研究背景：骨关节炎是一种慢性退行性关节疾。壳叭狈δ芄徽嬲孀膊〗沟闹瘟品椒。近年来，MSC来源外泌体（EVs）由于具有低免疫原性、良好的生物安全性及天然递送能力，逐渐成为OA基因治疗的重要载体。
然而，自由miRNA在体内极易降解，工程化EVs单独注射又存在滞留时间短、治疗持续性不足等问题，因此如何实现长期、安全、高效的治疗基因递送仍是OA基因治疗的重要挑战。
本研究创新性地构建了BMSCmotif+miR874/MS工程化干细胞簇系统，将工程化BMSCs与GelMA水凝胶微球结合，利用活细胞持续分泌富含miRNA-874-3p的EVs，实现长期稳定的基因递送，从而改善炎症环境、促进软骨修复，为OA治疗提供新的策略。
研究内容：
本研究创新性构建了BMSC^motif+miR874/MS工程化干细胞簇系统。首先，通过慢病毒分别构建携带miRNA-874-3p、外泌体靶向基序（motif）及对照序列的工程化BMSCs，并验证外泌体对miRNA-874-3p的富集能力。随后，将工程化BMSCs接种于GelMA水凝胶微球表面形成工程化细胞簇，提高细胞在关节腔内的存活及滞留时间，实现治疗性外泌体（EVs）的持续释放。
研究进一步采用IL-1β诱导的软骨细胞炎症模型，系统评价该系统对软骨细胞ECM合成、氧化应激、线粒体功能及成软骨分化的影响；结合RNA-seq分析其分子机制，并通过GW4869抑制EV分泌验证治疗作用主要依赖外泌体递送。最后，在DMM骨关节炎大鼠模型中评价其体内滞留能力、软骨修复效果及生物安全性，进一步验证该工程化干细胞簇系统治疗OA的可行性和机制。
要点：
1.创新构建BMSC^motif+miR874/MS工程化干细胞簇系统，将工程化BMSCs与GelMA水凝胶微球结合，实现治疗性miRNA-874-3p的持续递送。
2.外泌体靶向基序（motif）显著提高miRNA-874-3p在EVs中的富集效率，实现高效、安全的基因递送。
3.miRNA-874-3p通过靶向Ikbke，抑制NF-κB炎症信号通路，减轻炎症反应、氧化应激及线粒体损伤，保护软骨细胞功能。
4.工程化EVs不仅促进软骨细胞ECM合成，抑制MMP13表达，还促进BMSCs成软骨分化，实现抗炎与软骨再生双重作用。
5.GelMA水凝胶微球提高了工程化BMSCs在关节腔内的滞留时间，保证长期持续释放EVs，提高治疗持续性。
6.DMM动物实验进一步证实，该系统能够有效延缓OA进展、改善软骨退变，并具有良好的生物安全性。
总结与展望：
该研究创新性地将工程化间充质干细胞、水凝胶微球及外泌体递送技术相结合，构建了可持续释放治疗性miRNA的工程化干细胞簇系统，解决了传统基因治疗中递送效率低、作用时间短等问题。研究证实，miRNA-874-3p不仅能够抑制NF-κB炎症信号、减轻氧化应激和线粒体损伤，还可促进BMSCs成软骨分化，实现抗炎与软骨再生双重治疗作用。对于骨关节炎研究而言，本研究提示未来可进一步围绕工程化EV递送、MSC功能优化、炎症微环境调控及组织工程材料等方向开展研究，为开发长效、安全、精准的OA基因治疗策略提供了新的思路，也为干细胞联合生物材料在骨关节炎中的临床转化提供了重要参考。
